慢性肾衰竭进行性恶化的机制 其机制目前尚未完全弄清楚。肾功能恶化与基础疾病的活动性无疑地相关。但尽管基础疾病已停止活动，如GFR已下降到正常的25%左右，则肾功能会继续不停地减退，直到出现尿毒症，其减退是通过一个共同的途径。
目前多数学者认为，当肾单位破坏至一定数量，剩下的“健存”肾单位的代谢废物排泄负荷增加，以维持机体正常的需要。因而代偿性发生肾小球毛细血管的高灌注、高压力和高滤过（肾小球内“三高”）。而肾小球内“三高”可引起：①肾小球上皮细胞足突融合，系膜细胞和基质显著增生，肾小球肥大，继而发生硬化；②肾小球内皮细胞损伤，诱发血小板聚集，导致微血栓形成，损害肾小球而促进硬化；③肾小球通透性增加，使蛋白尿增加而损伤肾小管间质。上述过程不断进行，形成恶性循环，使肾功能不断进一步恶化。这就是一切慢性肾脏病发展至尿毒症的共同途径。
血管紧张素Ⅱ（angiotensin,AⅡ）在肾衰进行性恶化中起着重要的作用。在肾小球内“三高”时，肾素，血管紧张素轴的活性增高，而AⅡ是强有力的血管收缩物质，不论是全身循环AⅡ增多引起高血压，还是肾脏局部AⅡ增多，均可导致肾小球毛细管压力增高，引起肾小球肥大，继而引起肾小球硬化。此外，AⅡ还与血压无关地引起了下列作用：①参与了细胞外基质（ECM）合成，而ECM的过度蓄积则会发生肾小球硬化；②AⅡ会增加转化生长因子β1（TGF-β1）、血小板衍生生长因子（PDCF）、白细胞介素-6（IL-6）、血小板活化因子（PAF）、血栓素A2（TXA2）等生长因子、炎症因子和纤维化因子的表达，而TGF—β1是肾脏ECM合成和纤维化的决定性介质，会促使发生肾小球硬化。
AII使肾小球毛细血管血压增高，会引起肾小球通透性增加，过多蛋白从肾小球滤出，近曲小管细胞通过胞饮作用将其吸收后，可引起肾小管损害、间质炎症及纤维化，以致肾单位功能丧失。研究显示，在培养中的近曲小管细胞吸收白蛋白后，可使生长因子、炎症因子和纤维化因子的表达增加。目前认为，蛋白尿是肾衰进行性恶化的一个重要因素。
近年认为肾衰恶化速度与遗传有关，如血管紧张素转换酶基因与肾功能减退的速度有重要关系。