急性有机磷农药中毒的治疗
一、有机磷农药的中毒的机制
有机磷农药可经消化道、呼吸道及完整的皮肤和粘膜进入人体。职业性农药中毒主要由皮肤污染引起。吸收的有机磷农药在体内分布于各器官，其中以肝脏含量最大，脑内含量则取决于农药穿透血脑屏障的能力。
有机磷农药(有机磷酸酯类农药)在体内与胆碱酯酶形成磷酰化胆碱酯酶,胆碱酯酶活性受抑制,使酶不能起分解乙酰胆碱的作用,致组织中乙酰胆碱过量蓄积,使胆碱能神经过度兴奋,引起毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。磷酰化胆碱酶酯酶一般约经48小时即"老化",不易复能。
二、临床表现
潜伏期: 按农药品种及浓度,吸收途径及机体状况而异。一般经皮肤吸收多在2-6小时发病,呼吸道吸入或口服后多在10分钟至2小时发病。
发病症状: 各种途径吸收致中毒的表现基本相似,但首发症状可有所不同。如经皮肤吸收为主时常先出现多汗、流涎、烦躁不安等；经口中毒时常先出现恶心、呕吐、腹痛等症状；呼吸道吸入引起中毒时视物模糊及呼吸困难等症状可较快发生。
根据毒作用部位而引起的症状:
1、毒蕈碱样症状: 多汗、流涎、流泪、流涕、呼吸道分泌物增加、肺部罗音、胸闷、支气管痉挛、肺水肿、呼吸困难、恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、肠鸣音亢进、腹泻、大便失禁、尿频、尿失禁、眼痛、视力模糊、视物模糊、瞳孔缩小、心跳缓慢、血压下降。
2、烟碱样症状（先兴奋，后麻痹）: 皮肤苍白、心跳加快、肌束颤动、肌力减退、肌痉挛、肌麻痹、呼吸肌麻痹。
3、中枢神经系统症状（先兴奋，后麻痹）: 头痛、头晕、倦怠、乏力、失眠或嗜睡、烦躁、意识模糊、语言不清、谵妄、抽搐、昏迷,呼吸中枢抑制致呼吸停止。
4、植物神经系统症状: 血压升高、心率加快,病情进展时出现心率减慢、心律失常。
三、中毒分级
1、轻度中毒: 有头晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、无力等症状,瞳孔可能缩小。全血胆碱酯酶活性一般为50%-70% 。
2、中度中毒: 上述症状加重,尚有肌束颤动、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、意识清或模糊。全血胆碱酯酶活性一般在30%-50% 。
3、重度中毒: 除上述症状外,尚有肺水肿、昏迷、呼吸麻痹或脑水肿。全血胆碱酯酶活性一般在30%以下。
迟发性猝死: 在乐果、敌百虫等严重中毒恢复期,可发生突然死亡。常发生于中毒后3-15日。多见于口服中毒者。
迟发性周围神经病：甲胺磷、丙胺磷、丙氟磷、对硫磷、马拉硫磷、伊皮恩、乐果、敌敌畏、敌百虫、丙胺氟磷等中毒病情恢复后4-45天，出现四肢感觉-运动型多发性神经病。与胆碱酯酶活性无关。
农药溅入眼内可引起瞳孔缩小,不一定有全身中毒。
诊断：1、在发病12 小时内有有机磷农药接触史；2、典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤（肉跳）；3、CHE测定（很重要）
注：瞳孔缩小虽是有机磷农药中毒的典型症状之一，但当有机磷农药单纯从皮肤或消化道侵入机体引起轻、中度中毒可不出现；重度中毒早期也可不出现瞳孔缩小因只有当病情发展一段时间后才出现。相反，当眼部被少量有机磷农药污染者，可出现瞳孔缩小，而不出现其他明显中毒症状，甚至全血CHE活力也无明显改变，因此瞳孔缩小不是有机磷农药中毒论断唯一可靠的体征。
肌颤一般也是有机磷农药中毒典型症状之一，但是轻度中毒病人一般不出现，就是有些中、重度中毒病人有时也不易观察到肌颤。肌颤上般在四肢内侧、颈部和胸部袍易观察到检查时用手指叩击这些部位常常可诱发肌颤出现或使肌颤更加明显，这对划分轻、中度中毒有一定帮助。
四、急救处理
过量接触者立即脱离现场,至空气新鲜处。皮肤污染时立即用大量清水或肥皂水冲洗。眼污染时用清水冲洗。口服者洗胃后留置胃管,以便农药反流时可再次清洗,如口服乐果后宜留置胃管2-3天,定时清洗。无法用胃管洗胃时可作胃造瘘置管洗胃。
有轻度毒蕈碱样、烟碱样或中枢神经系统症状,全血胆碱酯酶活性正常者；无明显症状,全血胆碱酯酶活性70%以下者；或接触量大者,均应观察24-72小时,及时处理。
中毒机理和主要环节 急救措施 救治药物 救治性质
有机磷农药进入体内 ←1、切断毒源防止继续中毒 治本
↓
农药和CHE结合导致 2、使酶活力重活化或升高 ←胆碱酯酶重活化剂 治本
酶活力下降或消失 ←
↓
Ach大量蓄积作用 ← 3、阻断Ach受体的作用 ←抗胆碱药 治标
于胆碱能受体
↓
呼吸衰竭 ← 4、正压人工呼吸
↓
呼吸循环衰竭 ← 5、维持呼吸循环功能 ← 治标或对症治疗
↓
死亡
中毒主要环节 抗毒措施 抗毒剂
有机磷农药 1、解毒 解毒剂
CHE活力被抑制 （中毒酶）2、使中毒酶活力活化 CHE重活化剂
Ach大量蓄积 3、抑制ACH合成或释放 ACH合成或释放抑制剂
胆碱能受体 4、 阻断ACH对受体的作用 抗胆碱药
中毒症状
毒蕈碱样症状 外周作用强的抗胆碱药
烟碱样症状 胆碱酯酶重活化剂
中枢神经症状 中枢性抗胆碱药（东莨菪碱）
东莨菪碱：能对抗有机磷农药中毒引起的毒蕈碱样症状，而且还能较好在减轻或消除有机磷农药中毒出现的燥动不安、惊厥和中枢呼吸抑制。常用量：轻度中毒：0.3-0.5mg；中度中毒：0.5-1.0mg；重度中毒2.0-4.0mg。
特效解毒剂的应用：
1、阿托品: 能清除或减轻毒蕈碱样和中枢神经系统症状,改善呼吸中枢抑制。
用药原则: 早期、适量、反复给药,快速达到“阿托品化”(瞳孔较正常略大，轻度烦躁，颜面潮红，皮肤干燥无汗，腺体分泌减少，肺部湿性罗音显著减少或消失，心率增快，意识障碍减轻或昏迷患者开始苏醒，再考虑用维持量或停药观察。)。
用法: 轻度中毒,每次1-2mg,皮下或肌注,每4-6小时1次,达“阿托品化”后改为口服0.3-0.6mg,每日2-3次。中度中毒,首次2-5mg,静注。重度中毒首次10-20mg,静注,如毒蕈碱样症状未好转或未达“阿托品化”，则5-10分钟后重复半量或全量；也可用静滴维持药量,随时调整剂量,达“阿托品化”,直至毒蕈碱样症状明显好转,改用维持量。如症状、体征基本消退,可减量观察12小时,如病情无反复,可停药。
轻度中毒可单独应用阿托品,中度及重度中毒时合并应用阿托品及胆碱酯酶复能剂。合并用药有协同作用,剂量应适当减少。
少量农药溅入眼内引起瞳孔缩小,无全身中毒症状者,不必同阿托品作全身治疗,应用0.5%-1%阿托品滴眼即可。
注意事项:
⑴ 防止全身用药过量引起阿托品中毒(瞳孔扩大、心动过速、尿储留、体温升高、谵妄、抽搐、昏迷、呼吸麻痹等)。如发生阿托品中毒时应立即停药,症状严重者可应用毛果芸香碱等药拮抗阿托品的作用。
(2) 较长时间大剂量应用阿托品可引起阿托品依赖现象,表现为阿托品减量或停用时出现面色苍白、头晕、出汗、腹痛、呕吐等类似有机磷中毒"反跳"现象。一旦发生此现象,应逐渐减量至停药。
阿托品1ml含0.5mg的剂型为低渗溶液,大剂量使用时可能引起血管内溶血,需加以注意。654(山茛菪碱)和703(樟柳碱)的药理作用与阿托品相似,对有机磷中毒有一定疗效。
瞳孔扩大和颜面潮红不是“阿托品化”的可靠指标。当中毒病人由呼吸道吸入中毒或眼局部染毒时，可出现瞳孔明显缩小，但全身超大剂量的阿托品或出现阿托品中毒，其瞳孔也不出现明显扩大。中毒病人经给予一定剂量抗胆碱药如阿托品后，一般可出现颜面潮红；但如再继续不断地给予大剂量阿托品时，病人的颜面潮红可苍白和出现四肢发冷，而常常误认为阿托品用量不足。
抗胆碱药用药后，毒蕈碱样症状消失或出现“阿托品化”反应：口干、皮肤干燥，显示抗胆碱药用量足，可暂停给药或给予维持量。
2、胆碱酯酶复能剂: 常用肟类复能剂为解磷定和氯磷定
复能剂对不同品种中毒的疗效不尽相同,如对1605、1059、苏化203、3911等中毒疗效显蓍；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果、4049中毒疗效不明显；对二嗪农、谷硫磷等中毒有不良作用,但对其他有机磷酸酯杂质可能有一定疗效。对复能剂疗效不理想的农药中毒,治疗以阿托品为主。复能剂应及早应用,中毒后48小时磷酰化胆碱酯酶即“老化”,不易重新活化。
用法: 轻度中毒可不用复能剂,或轻中度中毒,用氯磷定0.25-0.5g,肌注,或解磷定0.5g静注,必要时2小时后重复一次。重度中毒给氯磷定0.75-1g或解磷定1-1.5g溶于10%葡萄糖液缓慢静注,半小时后如病情无明显好转,可重复一次,后改为静滴,速度一般每小时不超过0.5g。烟碱样症状好转后逐步停药。一般应用1-2日。
用药过多过快可引起呼吸抑制,应立即停药,施行人工呼吸或气管插管加压给氧。一般短时间即可恢复自发呼吸。
注：氯磷定的有效血药浓度一般认为大于4ug/ml，当成人首次肌注氯磷定500-600mg时可接近或大于这个浓度。在临床也观察到，当救治有机磷农药中毒时，只有首次肌注或静注氯磷定大于500-600mg时，才能显示疗效；严重中毒者，则必须应用1500-2500mg，对中毒酶才有较好重活化作用。如氯磷定相同剂量采用少量多次重复用药或静脉滴注给药，则无明显重活化作用。
3、含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液
解磷注射液: 起作用快,作用时间较长。因有多种配方,其用法不同。由苯那辛(抗胆碱药)和氯磷定等组成的复合剂肌注,轻度中毒1/2-1支；中度中毒1-2支,加用氯磷定0.5g；重度中毒2-3支，加用氯磷定0.75-1.0g。用药后1小时可重复半量。中毒症状基本消退,全血胆碱酯酶活性60%以上,停药观察。
HI-6复方: 含HI-6(酰胺磷定,为胆碱酯酶复能剂)、阿托品、胃复康、安定等,每支2ml。轻度中毒1/2-1支,中度中毒2-3支,重度中毒3-5支,均肌注。口服中毒者适当加量,必要时补充阿托品。
对症、支持治疗。
预防"反跳"现象及迟发性猝死: 口服者及早彻底洗胃；适量应用阿托品,勿过早停药；恢复期避免过早活动；症状消退后继续观察2-3日,防止出现病情反复。严重中毒恢复期作心电图监护,及时治疗心律失常,以防发生扭转性室性心动过速导致死亡。
忌用吗啡类药物。
中间型综合征: 倍硫磷、乐果、久效磷、敌敌畏、甲胺磷等中毒后2-7天,出现以肢体近端肌肉、屈颈肌、脑神经运动支支配的肌肉和呼吸肌无力为主的临床表现,包括抬头、肩外展、屈髋和睁眼困难,眼球活动受限,复视,面部表情肌运动受限,声音嘶哑,吞咽和咀嚼困难,可因呼吸肌麻痹而死亡。
IMS是AOPP在发病时间上出现在急性胆碱能危象之后、迟发性周围神经病之前的一组以肌无力为突出表现的综合症，故称之为中间综合征。IMS多发生于中毒后2-7天
IMS的发生一般认为是乙酰胆碱酯酶活性被抑制后，蓄积在突触间隙内的大量乙酰胆碱持续作用于突触后膜上的N2受体，使其失敏，导致神经肌肉接头处传递障碍而出现骨骼肌麻痹
IMS临床特点：有一“相对安静”过程，表现为大量阿托品治疗后由躁动或谵妄状态转入“相对安静状态”，即抬头次数减少或无力、言语减少、构音及转颈困难、陪伴家属容易控制病人的躁动或谵妄状态，四肢活动力量减弱，继而2-6小时内发生呼吸肌麻痹，表现为呼吸时胸廓活动减弱、呼吸节律整齐，有的呈腹式呼吸，随后呼吸频率逐渐变慢，缺氧体征逐渐加重，口唇发绀，SaO2下降，即RMP表现。神经系统检查：抬头困难、四肢近端肌力减弱、腱反射减弱或消失，第Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ对颅神经支配的肌肉麻痹现象，表现张口困难、构音不清、伸舌困难等。
鉴别诊断：(1)排除AOPP的反跳；(2)排除由于有机磷中毒导致脑水肿所并发的中枢性呼吸衰竭；(3)排除了农药中三烷基硫代磷酸酯类杂质对肺的损害所造成的通气和换气障碍，如肺部湿性罗音、呼吸频率变快等，与急性呼吸窘迫综合征类似的表现；(4)排除重症肌无力胆碱能危象和有机磷中毒所致的迟发性周围神经病等疾病。
注：RMP后呼吸时胸廓活动幅度明显缩小，继而口唇发绀及血氧饱和度降低，这些体征十分容易观察，且可靠，目前在诊断IMS没有特异性辅助检查条件下，为了更准确地诊断IMS病人，应把有无呼吸肌麻痹症状作为必要的诊断依据之一。
对AOPP病人有无并发IMS要从整体上来判断：其一，神志变化是否出现“相对安静状态”；其二，是否为多组肌肉麻痹症状，其中最为特异的表现应是有无呼吸肌麻痹。
凡遇AOPP经抢救急性中毒症状消失后，2-7天内突然出现胸闷、乏力症状，而无急性中毒体征再现，均应仔细作神经系统检查，以尽早发现肌无力体征，排除低血钾等原因后，应诊断IMS。
IMS死亡率高，AOPP一旦发生RMP后，机械通气是唯一有效的急救措施，及时行气管插管或切开，迅速建立人工气道及使用呼吸机，用人工呼吸，确保呼吸功能，以助其渡过呼吸衰竭关。本病有很高的自限性，救治成功率较高。
IMS持续时间：以呼吸功能恢复为准(即撤离呼吸机时间)，疗程常为3-8 d，以颅神经支配肌肉恢复最快，继而颈屈肌及肢体肌肉恢复，最后呼吸肌恢复。
救治急性有机磷农药中毒步骤
救治前全面检查病人，取血测胆碱酯酶活力
轻度中毒：
长托宁1-2mg肌注
中度中毒：
长托宁2-4mg 肌注
伍用氯磷定1000-1500mg 肌注
重度中毒：
长托宁4-6mg 肌注
伍用氯磷定1500-2500mg 肌注
给药后及时洗胃或清除污染病人身体的农药
首次给药后30分钟，检查症状、体征和CHE活力
如果主要中毒症状基本消失和全血CHE活力恢复到50-60%以上时，可暂停药观察
如果中毒症状尚未完全消失和全血CHE活力低于50%时，应给予首次用药半量
首次给药后1-2小时，检查症状、体征改变和CHE活力
首次给药后1.5-2小时，如果中毒症状基本消失和全血CHE活力仍在50-60%以上时，继续停药观察
首次给药后1.5-2小时，如果中毒症状又重新出现和全血CHE活力下降至50%以下时，应再给首次用药半量，并应同时重新彻底洗胃或清除被污染部位的农药
如果第二次给药1 小时后，中毒症状仍未消失和全血CHE活力低于50%时，可再给首次用药半量，并应重新彻底洗胃或清除被污染部位的农药
首次给药后2-4小时检查症状、体征及CHE活力
中毒病人病情基本好转后，尚有部分轻度症状时，应分别给予不同药物处理：有毒蕈碱样症状给长托宁1-2mg，有肌颤或CHE活力<50%时给氯磷定1000-1500mg，肌注
中毒病人CHE已老化或经治疗2天后CHE活力仍低于50%以下时，应酌情给长托宁1-2mg（6-12小时一次）维持阿托品化指标：口干、皮肤干燥，直至CHE活力恢复至60%
中毒症状基本消失和全血CHE活力恢复至60%可停药观察
出院前检查肝肾功能、心电图和血常规
停药12-24小时后，中毒症状基本消失和全血CHE活力不低于60%，可出院，但治疗观察时间不少于48小时
长托宁与阿托品比较有如下优点：
1、可使AOPP患者M样症状与中枢神经系统症状持续时间明显缩短，从而减少了并发症的机会；2、用药量小，用药次数少，用药间隔时间长，增加了药物使用灵活性和易操作性，也减少了医务人员的工作量；3、治愈时间明显缩短，减少了患者的痛苦和亲属的精神压力及心理负担；4、无心肝肾损害，仅有口干不良反应。